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Die Frage, ob das SARS-CoV-2-Virus das Gehirn infizieren kann, ist nach wie vor umstritten. Einige Studien haben gezeigt, dass das Virus das Gehirn infizieren kann, einschließlich in vitro-Modellen der menschlichen Infektion und Tiermodellen.
Allerdings konnten andere Studien das Virus im Nervengewebe nicht nachweisen. Diese Diskrepanz könnte darauf zurückzuführen sein, dass die verfügbaren Proben oft postmortal sind und die virale Isolation zeitabhängig ist, mit höheren Viruslasten in akuten Phasen der Infektion.
Unabhängig von dieser Frage ist der Einfluss von SARS-CoV-2-Infektionen auf das Gehirn unbestreitbar. Die meisten Daten beziehen sich auf das ursprüngliche SARS-CoV-2 (Wuhan), aber es gibt weniger Informationen zur Neuropathogenese von neuen Varianten des Virus. In dieser Studie wurde festgestellt, dass alle untersuchten SARS-CoV-2-Varianten (Wuhan, Gamma, Delta und Omicron/BA.1) sowie rekombinante SARS-CoV-2 in der Lage sind, das Gehirn zu infizieren, höchstwahrscheinlich über die Riechnerven, und Entzündungen im Nervengewebe auszulösen.
Trotz der gemeinsamen Fähigkeit, über die Riechkolben ins Gehirn einzudringen, hängen Krankheitsverlauf und Reaktionen der Atemwege stark von der jeweiligen SARS-CoV-2-Variante ab. Die klinische Präsentation und die damit verbundenen Entzündungen variieren je nach Schweregrad der Erkrankung: SARS-CoV-2 Wuhan > Gamma > Delta > Omicron/BA.1. Dies legt nahe, dass die Evolution der Omicron/BA.1-Variante zu einem begrenzteren Tropismus in den oberen Atemwegen geführt hat und daher eine weniger schwere klinische Erkrankung verursacht.
Trotz unterschiedlicher Schweregrade scheinen Neuroinvasivität, Neurotropismus und Neurovirulenz konservierte Merkmale unter den SARS-CoV-2-Varianten zu sein. Die vorliegenden Daten unterstützen die Fähigkeit von SARS-CoV-2, das Gehirn zu infizieren, und zeigen die Anwesenheit von infizierten Neuronen im Gehirn von Hamstern mittels Lichtblattmikroskopie. Die Infektion der Riechkolben ist daher ein gemeinsames Merkmal im infektiösen Prozess von SARS-CoV-2, unabhängig von der betrachteten Variante. Eine Entzündungsreaktion wurde ebenfalls in diesem Gewebe beobachtet, mit einer gemeinsamen Hochregulierung des antiviralen Gens Mx2, unabhängig von der Variante.
Die Gründe, warum einige Varianten keine Anosmie verursachen, sind noch ungeklärt. Aggressionen gegen die Riechschleimhaut scheinen eher für die Anosmie verantwortlich zu sein als die Riechkolben. Es scheint, dass eine Kombination aus Infektion und Entzündung der Riechschleimhaut erforderlich ist, um Anosmie auszulösen, und die niedrigere Anzahl von Anosmiefällen nach einer Infektion mit einigen Varianten hängt wahrscheinlich mit geringeren Entzündungswerten zusammen.
Zusätzlich zu Mutationen im Spike-Protein könnten auch Mutationen in anderen Teilen des viralen Genoms, einschließlich Deletionen in den Sequenzen ORF7a und ORF7b, eine Rolle bei der Induktion von olfaktorischen Störungen spielen. Deletionen oder Mutationen in diesen Regionen könnten daher eine zusätzliche Rolle bei der Entstehung von olfaktorischen Störungen spielen, indem sie die Architektur und Strukturen der Riechschleimhaut bewahren.
Unabhängig von der Anosmie kann SARS-CoV-2 Riechnerven und Riechkolben infizieren. Die vorliegende Studie zeigt, dass das Virus in Neuronen reisen und sowohl retrograd als auch anterograd in Axonen wandern kann. Die Daten unterstützen die Hypothese, dass die Riechbahn ein bevorzugter Eingang für SARS-CoV-2 in das Gehirn ist. Eine Infektion des Gehirns über die Riechbahn scheint daher ein gemeinsames Merkmal von Coronaviren zu sein, unabhängig von klinischen Erkrankungen. Abschließend verdeutlicht diese Studie, dass Neuroinvasion und Anosmie daher unabhängige Phänomene bei einer SARS-CoV-2-Infektion sind.
Eine schematische Ansicht einer Axonendiode in einem Mikrofluidikgerät mit Neuronen und Epithelzellen in den linken und rechten Kammern. Die Kammern sind ausschließlich durch die Axone von Neuronen verbunden, deren Zellkörper sich in der linken Kammer befinden. In dieser Studie wurde SARS-CoV-2 in der rechten Kammer zugegeben (um den retrograden axonalen Transport zu beurteilen) oder in der linken Kammer (um den anterograden axonalen Transport zu beurteilen). B Helle Feldansicht eines Neuron-Epithel-Netzwerks, das eine neuronale und A549-ACE2-TMPRSS2-Kokultur in beiden Kammern zeigt, getrennt durch trichterförmige Mikrokanäle (Maßstab = 200 µm). C Detailansicht von β-Tubulin III-positiven Axonen, die die trichterförmigen Mikrokanäle überqueren und in die rechte Kammer eintreten (Maßstab = 50 µm). Neuron-Epithel-Netzwerke, die in der rechten Kammer mit SARS-CoV-2 Wuhan (D), Wuhan/ΔORF7ab (E), Gamma (F), Delta (G) und Omicron/BA.1 (H) infiziert wurden, zeigen infizierte Zellen in den linken Kammern (Maßstab = 50 µm). Neuron-Epithel-Netzwerke, die in der linken Kammer mit SARS-CoV-2 Wuhan (I), Wuhan/ΔORF7ab (J), Gamma (K), Delta (L) und Omicron/BA.1 (M) infiziert wurden, zeigen infizierte Zellen in den rechten Kammern (Maßstab = 50 µm). Hoechst: Zellkerne (blau). TUBB3: β-Tubulin III (rot). N: SARS-CoV-2-Nukleokapsid (grün). Die schwarz-weiß gestreiften Zonen in den rechten (D-H) und linken (I-M) Photomikroskopien repräsentieren die Mikrokanäle, die während der Immunfärbung nicht zugänglich sind. B-M Diese Photomikroskopien sind repräsentativ für 3 unabhängige Experimente. Siehe auch Zusatzabbildungen 6-9. Panel A wurde mit BioRender.com erstellt.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass SARS-CoV-2-Varianten, einschließlich des ursprünglichen Virus und der neueren Varianten, das Gehirn über die Riechbahn infizieren können und Entzündungen im Nervengewebe hervorrufen. Die Neuroinvasivität von SARS-CoV-2 ist somit eine konservierte Eigenschaft, unabhängig von der Schwere der klinischen Erkrankung. Die Mechanismen, die zur Anosmie führen, sind komplex und könnten von verschiedenen Faktoren wie der Infektion und Entzündung der Riechschleimhaut beeinflusst werden.
Die vorliegenden Daten verdeutlichen auch, dass die verschiedenen SARS-CoV-2-Varianten unterschiedliche Krankheitsprofile und Atemwegsreaktionen aufweisen, wobei die Omicron/BA.1-Variante tendenziell eine weniger schwere klinische Erkrankung verursacht. Dies deutet darauf hin, dass die evolutionäre Veränderung des Virus zu einer begrenzten Tropismus in den oberen Atemwegen geführt hat.
Die Bedeutung der Riechbahn als bevorzugter Eingangsweg für das Virus in das Gehirn ist hervorzuheben. Die Infektion von Riechnerven und Riechkolben kann durch retrograden und anterograden Transport von SARS-CoV-2 erfolgen, was die Bedeutung der Riechbahn für die Neuroinvasion betont.
Die Ergebnisse dieser Studie haben wichtige Implikationen für das Verständnis der Neuroinvasion von SARS-CoV-2 und könnten dazu beitragen, zukünftige Forschung zu lenken, um die Mechanismen der Virusinfektion im Gehirn besser zu verstehen. Es ist wichtig, die Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf das Nervensystem weiter zu erforschen, um mögliche langfristige neurologische Folgen der Infektion besser zu verstehen.
Letztendlich verdeutlicht diese Studie, dass SARS-CoV-2 nicht nur eine Atemwegsinfektion ist, sondern auch das Potenzial hat, das Gehirn zu infizieren und neurologische Auswirkungen zu haben. Eine umfassende Untersuchung der Neuroinvasion und der zugrunde liegenden Mechanismen ist entscheidend, um die Ausbreitung und die klinischen Auswirkungen von SARS-CoV-2 besser zu verstehen und mögliche Therapieansätze zu entwickeln, um neurologische Komplikationen zu minimieren.
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