DMZ – WISSENSCHAFT ¦ D. Hans Aebischer ¦
In den vergangenen Tagen wurde mehrfach über einzelne Personen berichtet, die sich zum zweiten Mal mit dem neuen Coronavirus infiziert haben. Was sagt das über Immunität und die
Impfstoffsuche aus?
Was ist über Reinfektionen mit dem Coronavirus bekannt?
Seit das neue Coronavirus in der Welt kursiert, wird darüber gerätselt, ob und wann jemand nach einer Coronainfektion erneut an Covid-19 erkranken kann – eine wichtige Frage auch mit Blick auf
die Anforderungen an Impfstoffe. Schon im Frühjahr wurden einige Fälle bekannt, bei denen das Coronavirus nach einem negativen Test einige Wochen später erneut nachgewiesen werden konnte.
Forschende gehen in diesen Fällen von verschiedenen Szenarien aus:
Das Virus könnte im Körper geblieben und die Erkrankung später neu aufgeflammt sein – oder aber die Tests waren irreführend, da totes Virenmaterial
nachgewiesen worden sein könnte.
Reinfektion
Reinfektion bezeichnet eine erneute Infektion mit denselben Erregern innerhalb kurzer Zeit. Dies ist
ein Hinweis, dass die Erstinfektion nicht vollständig ausgeheilt war und Erreger im Organismus verblieben sind, die sich erneut vermehren konnten.
Mittlerweile gibt es vier Fälle von Patienten, die sich nach überstandener Covid-19-Erkrankung erneut mit Sars-CoV-2 infiziert haben. Zwar sind diese Reinfektionen bisher Einzelfälle,
dennoch liefern sie besorgniserregende Hinweise über Immunität und die Chancen eines Impfstoffes.
Wie lange ist ein Mensch nach überstandener Corona-Infektion immun gegen Sars-CoV-2? Diese Frage ist eine der zentralen Fragen im Kampf gegen die Corona-Pandemie, auf die es noch keine eindeutige
Antwort gibt. Zwar gehen Wissenschaftler davon aus, dass nach überstandener Infektion zumindest für einige Zeit eine Immunität besteht, aber die Hoffnung, dass diese über einen längeren Zeitraum
anhält, scheint immer mehr zu schwinden.
Immunität
Eine Infektion mit SARS-CoV-2 induziert die Bildung unterschiedlicher Antikörperklassen, die gegen das S- oder N-Protein gerichtet und im Median in der zweiten Woche nach Symptombeginn
nachweisbar sind. Unklar ist zum jetzigen Zeitpunkt noch, wie regelhaft, robust und dauerhaft dieser Immunstatus aufgebaut wird. Es kommen derzeit diverse Antikörper-Assays zum Einsatz, die sich
hinsichtlich Target-Antigenen (S1, S2, S-Trimer, RBD, N), detektierten Antikörperklassen (IgG, IgM, IgA) und Test-Performance unterscheiden. Diese Heterogenität ist bei der Interpretation
serologischer Daten aus unterschiedlichen Settings zu berücksichtigen und erschwert deren Vergleich.
Neutralisierende Antikörper sind in der Regel am Ende der zweiten Woche nach Symptombeginn nachweisbar, jedoch vermutlich nicht bei allen Infizierten. In zwei Studien konnten bei 6%, bzw. 41% der
Probanden keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen werden.
Darüber hinaus wurde bei schweren COVID-19-Verläufen mit Todesfolge eine Störung des B-Zell-Reifungsprozesses beschrieben. Es ist nicht bekannt, ob diese Störung der B-Zell-Reifung auch bei
milderen Verläufen auftritt.
T-Zell-Kreuzreaktivität
Einige Studien berichten über eine T-Zell-Kreuzreaktivität auf Proteine endemischer Coronaviren und SARS-CoV-2. Diese Kreuzreaktivität lässt eine Hintergrundimmunität vermuten, die möglicherweise
Schutz vor einer schweren COVID-19-Erkrankung bietet. Während bei Untersuchungen zur zellulären SARS-CoV-1-Immunität Virus-spezifische T-Zellen 6 bzw. 11 Jahre nach Infektion bei Genesenen,
jedoch nicht bei Nichtinfizierten nachgewiesen wurden, waren auch bei ca. einem Drittel gesunder Proband*innen SARS-CoV-2-reaktive CD4 T-Zellen vorhanden. Bei Erkrankten wurde eine
T-Zell-Reaktivität gegen das Spike-Protein sowie gegen weitere SARS-CoV-2-Proteine festgestellt, die mit dem Nachweis neutralisierender Antikörper korrelierten.
T-Zellen konnten auch bei asymptomatisch Infizierten nachgewiesen werden, die keine Antikörpertiter aufwiesen. Somit könnten T-Zellen auch bei fehlendem Antikörpernachweis möglicherweise Schutz
bieten.
Ob diese Zellen auch vor einer Reinfektion schützen und dadurch das Reinfektionsrisiko gesenkt wird, bleibt fraglich. Es wurden bisher nur sehr wenige Fälle
publiziert, bei denen es sich um eine Reinfektion mit unterschiedlicher Symptomatik handelte.
Die Erfahrungen mit anderen Coronavirus-Erkrankungen (SARS und MERS) deuten darauf hin, dass die Immunität bis zu drei Jahre anhalten könnte. Um dies genauer zu bestimmen, sind
Längsschnittstudien erforderlich. Tierversuche an Rhesusaffen liessen ein geringes Reinfektionsrisiko erkennen. Sowohl beim Menschen als auch im Tiermodell gibt es Hinweise, dass eine geschlechtsspezifische
Immunantwort die Schwere der Erkrankung beeinflusst.
Covid-Antikörper nicht lange nachweisbar
In einer im Fachblatt „Nature“ veröffentlichten Studie stellten chinesische Forscher etwa bereits im Juni
fest, dass 40 Prozent der asymptomatischen Virusträger nach nur drei Monaten keinerlei nachweisbare Antikörper mehr im Blut aufwiesen. Aus Beobachtungen wie diesen schlussfolgerten
manche, die mögliche Immunität gegen Sars-CoV-2 könnte ähnlich kurz andauern.
Eine neue Studie aus den USA zeigt, dass bei Ärzten und Pflegern, die einem hohen
Infektionsrisiko ausgesetzt sind, bereits nach 60 Tagen die Antikörpertiter zurückgehen. Von insgesamt 249 getesteten medizinischen Mitarbeitern des Vanderbilt University
Medical Center in Nashville, Tennessee, hatten anfänglich nur 19 Antikörper, nach 60 Tagen waren es nur noch 11 Personen.
Andere Forschungsergebnisse deuten aber darauf hin, dass trotz schnell sinkendem
Antikörperspiegel immer noch Immunität besteht, weil der Körper sich nach einer durchgemachten Infektion noch länger an das Virus erinnern und entsprechend reagieren könnte. So kommen Autoren
einer Studie der University of Arizona zu dem Schluss, dass eine Immunität mindestens mehrere
Monate nach einer Sars-CoV-2-Infektion anhält.
Untersuchungen von Menschen, die an Covid-19 erkrankt und wieder genesen sind, zeigen, dass nach einer gewissen Zeit die Zahl der Antikörper sinkt. Das könnte bedeuten, dass eine Neuansteckung
mit dem Virus möglich ist, und gegen eine lang anhaltende Immunität sprechen. Hoffnung gibt es aber trotzdem.
Immunität bedeutet: Der Körper wehrt sich erfolgreich und ohne äussere Symptome gegen bestimmte Krankheitserreger. Das Immunsystem erkennt Viren oder Bakterien, gegen die es sich schon einmal
wehren musste, und weiss in etwa, was es tun muss, um sie zu bekämpfen.
Das funktioniert allerdings nicht bei allen Erregern: Während uns ein Schnupfen immer wieder aufs Neue erwischt, können wir nur ein einziges Mal an Masern erkranken – obwohl beides von Viren
verursacht wird.
Es gibt andere Fälle - Junger Mann aus USA erkrankt beim zweiten Mal noch schwerer
Eine Immunität kann Monate anhalten. Dass dies aber nicht unbedingt der Fall ist, darauf deuten vier gemeldete Fälle von Menschen hin, die sich ein zweites Mal mit Sars-CoV-2 infiziert haben.
Bei einem Fall, der in der Fachzeitschrift „Lancet“ veröffentlicht wurde, handelt es sich um einen
25-jährigen Amerikaner, der erstmals am 18. April positiv auf Corona getestet wurde. Bei ihm traten Symptome wie Kopfweh, Husten, Halsweh, Übelkeit und Durchfall auf, die zehn Tage anhielten.
Nach der Erkrankung bestätigten zwei Tests ein negatives Ergebnis.
Am 31. Mai, nur 48 Tage später, traten bei dem jungen Mann erneut Covid-19-Symptome wie Fieber, Kopfweh, Husten, Übelkeit und Durchfall auf – diesmal so heftig, dass er im Krankenhaus behandelt
werden musste und sogar Sauerstoff benötigte. Ein Test ergab, dass er sich erneut infiziert hatte. Das Besorgniserregende: Der zweite Verlauf war deutlich schlimmer als der erste.
Mann aus Hongkong beim zweiten Mal asymptomatisch
Auch aus Hongkong wurde jüngst eine Reinfektion bekannt: Ein 33-Jähriger, der bereits im März mit Covid-19 mit Symptomen wie Husten, Auswurf, Halsschmerzen, Fieber, Kopfschmerzen im Krankenhaus
lag, wurde am 15. August bei der Rückkehr aus Spanien nach Hongkong erneut positiv auf Sars-CoV-2 getestet – nur 142 Tage nach der ersten Infektion.
Das Gute daran: Der Patient wurde zwar erneut hospitalisiert, blieb aber symptomlos – nur die Entzündungswerte im Blut waren leicht erhöht.
Das Negative daran: Genetische Analysen der Viren der ersten und der zweiten Infektion ergaben eindeutig, dass es sich bei der Zweitinfektion tatsächlich um eine neue
Infektion mit einer anderen Variante von Sars-CoV-2 handelte und nicht etwa nur um eine nicht überwundene Erstinfektion.
Auch zwei Fälle in Europa gemeldet
Mittlerweile traten auch Fälle von Zweitinfektionen in Europa auf. So zum Beispiel in Belgien, wo eine 51-Jährige im März mit den typischen Symptomen Fieber, Husten, Brustschmerzen, Atemnot,
Muskelschmerzen sowie Geschmacks- und Geruchsverlust an Covid-19 erkrankte. Im Juni, also 93 Tage danach, wurde sie erneut positiv auf Sars-CoV-2 getestet – diesmal waren die Symptome etwas
milder und hielten nur eine Woche an.
Auch in den Niederlanden soll eine Reinfektion bei einem älteren Mann mit geschwächtem Immunsystem aufgetreten sein – allerdings wurde über die Einzelheiten zu diesem Fall bisher nichts bekannt.
Nur eine Analyse von Virengenomen kann eine zweite Neuinfektion bestätigen
Da bisher nur diese Einzelfälle bekannt sind, ist es relativ schwierig, daraus verlässliche Schlüsse zu ziehen. Dennoch könnte die Dunkelziffer derer, die mehrfach innerhalb kurzer Zeit an
Sars-CoV-2 erkranken deutlich höher sein.
So vermuten auch Forscher, dass sich die Anzahl von Reinfektionen künftig erhöhen wird – und durch weltweit erhöhtes Testaufkommen somit auch die Anzahl der dokumentierten Fälle.
Ob es sich tatsächlich um Zweitinfektionen handelt und nicht um eine nicht ausgeheilte Erstinfektion, lässt sich nur durch Sequenzierung viraler Genome
eindeutig prüfen.
Auch die Frage, ob eine Zweitinfektion tendenziell milder als die erste verläuft, lässt sich anhand der wenigen bekannten Fällen kaum ablesen. So hält beispielsweise der britische Virologe
Jonathan Stoye den Fall aus Hongkong, der bei der Zweitinfektion asymptomatisch blieb, nicht für repräsentativ. „Ich bin mir nicht sicher, ob das überhaupt etwas aussagt“, zitiert ihn das
Wissenschaftsmagazin „Spektrum“.
Der Schweregrad von Covid-19 verlaufe so unterschiedlich bei Betroffenen und hänge von verschiedenen Variablen ab wie die Anfangslast des Virus, der Sars-CoV-2-Variante sowie dem allgemeinen
Gesundheitszustand, dass dies auch eine Reinfektion beeinflussen könnte.
Trotz diesen Fällen ist immer noch unklar, wie häufig Reinfektionen auftreten. Angesichts von weltweit bisher 30 Millionen bekannten Coronavirus-Infektionen sind einige wenige Reinfektionen
vielleicht kein Grund zur Besorgnis – noch, sagt der Virologe Thomas Geisbert von der University of Texas. Aus seiner Sicht sind viel mehr Informationen über die Verbreitung von
Reinfektionen nötig.
"Es gibt fast ebenso viele Unbekannte bei Reinfektionen wie vor diesem Fall"
Jonathan Stoye, Francis Crick Institute
Diese Informationen werden in den nächsten Monaten erhoben werden: Seit den ersten Infektionswellen in vielen Ländern ist genug Zeit vergangen. In einigen Regionen kommt es zu erneuten
Ausbrüchen, so dass Menschen sich theoretisch ein zweites Mal infizieren können. Zudem sind Tests besser verfügbar und liefern schnellere Ergebnisse. Die zweite Infektion des Mannes aus Hongkong
zum Beispiel wurde entdeckt, nachdem er nach Spanien gereist war und bei seiner Rückkehr nach Hongkong am Flughafen auf Sars-CoV-2 untersucht wurde.
Auch Wissenschaftler in Labors des öffentlichen Gesundheitswesens tauchen langsam aus der Überforderung der ersten Welle der Pandemie auf, sagt Mark Pandori, Direktor des staatlichen
Gesundheitslabors von Nevada in Reno und an der Nevada-Studie beteiligt. Während der ersten Pandemie-Welle war es schwer vorstellbar, Reinfektionen zu verfolgen, allein weil die Testlabors
überfordert waren. Doch nun habe sein Labor Vorkehrungen getroffen, sagt Pandori. So seien Sequenzierungsanlagen eingerichtet worden, die schnell eine grosse Anzahl von viralen Genomen aus
positiven Sars-CoV-2-Tests sequenzieren können. All diese Faktoren werden es in naher Zukunft einfacher machen, Reinfektionen zu finden und zu verifizieren, sagt der klinische Mikrobiologe
Kelvin To von der Universität Hongkong.
Immunreaktionen auf Zweitinfektion unterschiedlich
Bezüglich der Wirksamkeit eines Impfstoffes werfen die bekannten Fälle von Zweitinfektionen also noch Fragen auf. Eine Reaktion des Immunsystem auf eine erneute Infektion mit einem
asymptomatischen oder milden Verlauf wie im Fall des Mannes aus Hongkong wäre eine normale Antwort des Immunsystems.
Doch eine Verschlimmerung der Symptomatik beim zweiten Mal wie es etwa bei dem Mann aus den USA war, könnte darauf hindeuten, dass das Immunsystem überreagiert – so wie es bei schweren Verläufen
der Fall ist.
Ausserdem besteht auch die Möglichkeit, dass Sars-CoV-2 auch zu einer sogenannten „antikörperverstärkenden Wirkung“ führen könnte. Dies bedeutet, dass die durch eine Infektion gebildeten
Antikörper das Virus bei einer zweiten Infektion nicht bekämpfen, sondern verstärken. Hinweise dafür gab es laut „Spektrum“ beispielsweise bei der Impfstoffentwicklung für andere Coronaviren wie
Sars und Mers.
Reinfektion könnte darauf hinweisen, dass das Virus sich trotz Impfstoff ausbreitet
Auch wenn Zweitinfektionen offensichtlich stattfinden, heisst das aber nicht, dass eine Impfung gegen Corona keinen Sinn macht. „Reinfektionen bedeuten nicht, dass es keinen Impfstoff oder
keine natürliche Immunität gegen dieses Virus geben kann“, zitiert „Spektrum“ weiter den Spezialisten für Infektionskrankheiten, Richard Malley, am Bostoner Kinderkrankenhaus.
Allerdings könnten Auffrischimpfungen nötig sein, um einen Schutz aufrechtzuerhalten. Dennoch sei es besorgniserregend, wenn Impfstoffe Infektionen nicht verhindern, sondern nur abschwächen
können – denn das bedeute im Umkehrschluss, dass Geimpfte zu asymptomatischen Trägern werden, die das Virus weiter verbreiten könnten.
Diese Vermutung unterstreichen auch die Schlussfolgerungen der Wissenschaftler um Kelvin Kai-Wang To, die den Fall des Mannes aus Hongkong untersuchten und dokumentierten. Sie folgerten aus
ihrer Studie, dass das Virus trotz Herdenimmunität aufgrund
natürlicher Infektion und eines Impfstoffes weiter zirkulieren könnte. Um diese Annahme allerdings zu beweisen, müssten noch viel mehr Fälle von Zweitinfektionen untersucht werden.
Das Coronavirus mutiert – wie gefährlich ist das?
Mehr als 12 000 Mutationen von Sars-CoV-2 haben Forscher bislang katalogisiert. Massgeblich beeinflusst hat keine von ihnen den Verlauf der Pandemie. Das könnte sich aber ändern.
Als Covid-19 Anfang des Jahres 2020 begann, sich weltweit auszubreiten, beschäftigte den Virologen David Montefiori vor allem eine Frage: Wie würde sich Sars-CoV-2, das Virus hinter der Pandemie,
bei der Übertragung von Mensch zu Mensch mit der Zeit verändern? Montefiori hat den grössten Teil seiner beruflichen Laufbahn damit verbracht, zu untersuchen, wie zufällige Mutationen dem
Aids-Virus HIV helfen, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Solche Veränderungen, so vermutete er, könnte auch das neue Coronavirus durchmachen.
Im März kontaktierte Montefiori, der an der Duke University in Durham in North Carolina ein Impfstoff-Forschungslabor leitet, die Biologin Bette Korber vom Los Alamos National Laboratory
(LANL) in New Mexico. Korber ist Expertin auf dem Gebiet der HIV-Evolution und eine langjährige Kollegin Montefioris. Sie hatte bereits damit begonnen, tausende Gensequenzen des Coronavirus
nach Mutationen zu durchsuchen, die seine Eigenschaften auf seinem Weg um den Globus verändert haben könnten.
Eine Mutation fiel Korber dabei immer wieder in Proben von Menschen auf, die positiv auf Sars-CoV-2 getestet worden waren. Sie betrifft das Gen für das Spike-Protein, das dem Virus hilft, in
Zellen einzudringen. Auf Grund eines Kopierfehlers wurde im insgesamt 29 903 Buchstaben umfassenden RNA-Code des Virus ein einzelnes Nukleotid ausgetauscht: An der
Aminosäureposition 614 des Spike-Proteins wurde dadurch aus der Aminosäure Aspartat (in biochemischer Kurzschrift D) die Aminosäure Glycin (G). Virologen nennen die Mutation deshalb auch
D614G.
Impfstoff
Ein Impfstoff stellt eine Infektion quasi nach, ohne dass der Körper tatsächlich am Virus erkrankt. Es gibt dabei verschiedene Formen: So können beispielsweise lebende oder tote Erreger als
Impfung verabreicht werden, genbasierten Impfstoffe wiederum enthalten genetische Information eines Virus.
Das Prinzip ist aber immer das Gleiche: Der Körper soll dank des Impfstoffs die Merkmale des jeweiligen Erregers erkennen, damit das Immunsystem sich vorbereitet und den Krankheitserreger gut
bekämpfen kann, sollte er tatsächlich infiziert werden.
Bei Impfungen funktioniert das unter anderem über Antikörper. Die passen ganz spezifisch zu den Erkennungsmerkmalen des Erregers, auf den das Immunsystem trainiert worden ist, und können dann
schnell produziert werden.
Aktuell steht kein Impfstoff zum Schutz vor COVID-19 zur Verfügung
Laut WHO befinden sich 176 Impfstoff-Kandidaten in der Entwicklung, die auf unterschiedlichen Wirkprinzipien beruhen (z. B. DNA, RNA, Protein Subunit oder Vektor-Impfstoffe).
Die meisten Impfstoff-Kandidaten befinden sich derzeit noch in der prä-klinischen bzw. explorativen Entwicklungsphase. Mittlerweile werden aber auch schon 33 Impfstoff-Kandidaten in klinischen
Studien an Menschen untersucht (Stand 28. August 2020). Im Juli wurden die ersten Phase 3 Studien zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit mit verschiedenen Impfstoffkandidaten in
verschiedenen Ländern genehmigt, u. a. für Vektorbasierte bzw. mRNA-Impfstoffe. Sofern die aus diesen Studien resultierenden Daten positiv sind, könnten Zulassungen von COVID-19 Impfstoffen noch
in diesem Jahr erfolgen. Ein genaues Datum, wann die Zulassungen erfolgen und wann mit ausreichenden Mengen an Impfstoff zu rechnen ist, lässt sich aber noch nicht absehen.
Quellen:
Kommentar schreiben